曙光初现
几十年来,科学家们一直在努力研究阿尔兹海默症的病因,以期研发出能够阻止或减缓病程发展的药物,然而却始终未能完全破译阿尔兹海默症的发病机制。阿尔兹海默症通常被认为是多种因素的共同结果,其中,有一种病因假说多年来一直占据主导地位。
那就是 "淀粉样蛋白假说 ",许多科学家认为阿尔兹海默症是由于大脑中的蛋白质异常沉积导致的。这个理论是这样来解释阿尔兹海默症的:由于脑内β淀粉样蛋白生成并聚集,形成被称为淀粉样蛋白的沉积物。随着时间的推移,最终聚集形成淀粉样蛋白斑,这些斑块的体积大到足以阻断脑神经细胞之间的信息传导。蛋白沉积还会激活免疫细胞,引起炎症,并最终破坏脑细胞。
如果阿尔茨海默症的诱因确实是蛋白质异常沉积的话,那么理论上清除淀粉样蛋白沉积物就可以延缓病程发展。最近,三种通过靶向β淀粉样蛋白新药备受关注,有可能成为阿尔茨海默症治疗的破局者。
第一款药品是阿杜卡尼单抗(Aducanemab),于 2021 年在美国附条件获批上市(1)。阿杜卡尼单抗能够有效清除淀粉样蛋白斑块,但其治疗效果差强人意,并不能显著改善患者的临床症状(如记忆力减退)。因此,该药的获批上市一直备受争议。由于缺乏证据证明使用阿杜卡尼单抗能让患者明显获益,所以很多医生拒绝开具处方。美国联邦政府为65岁以上老年人提供的医疗保险 Medicare以及包括英国和欧盟在内的多地监管机构尚未批准使用这款药物。
紧接着登场的是仑卡奈单抗(Lecanemab)。与阿杜卡尼单抗相比,仑卡奈单抗对减少大脑中的淀粉样蛋白斑块同样效果显著,同时这款药品的临床疗效更为优秀。临床试验表明,在接受仑卡奈单抗治疗18 个月后,患者的记忆力和思维能力的衰退减缓了 27%。有了阿杜卡尼单抗获批的先例,仑卡奈单抗毫无意外地于 2023 年 7 月在美国获批上市2。其他地区的监管机构仍在继续评估试验结果,以决定是否批准使用这款药物。
最近,多奈单抗(Donanemab)成为第三种在该领域取得成功的药物。多奈单抗在减少淀粉样蛋白斑块方面同样表现优异,在约 80% 的入组患者中均观察到可测量的斑块大幅减少。
然而多奈单抗在改善患者的临床症状(如记忆力减退)方面未能取得实质突破,临床试验显示其治疗效果与仑卡奈单抗相当。从不同对照组的数据来看,如果仅观察脑内的 tau蛋白量较少的患者,那么多奈单抗治疗将患者病程进展的速度减缓约三分之一。如果把脑内tau蛋白量较多的患者也包括在内,上述数据则降低为22%。目前多奈单抗在美国的上市申请仍在审批中,十分有望获得批准。